清華大學(xué)姚駿研究組在《自然》在線(xiàn)發(fā)表論文
報(bào)告利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)研究人類(lèi)躁狂抑郁癥發(fā)病機(jī)制新進(jìn)展
清華大學(xué)新聞網(wǎng)10月30日電（通訊員 朱 梅）10月28日，清華大學(xué)生命學(xué)院姚駿研究組在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》在線(xiàn)發(fā)表題為“躁狂抑郁癥病人的超興奮神經(jīng)元對(duì)鋰處理的選擇性反應(yīng)”（Differential responses to lithium in hyperexcitable neurons from patients with bipolar disorder）的研究論文，報(bào)告了在基于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)的人類(lèi)躁狂抑郁癥的發(fā)病機(jī)制方面的最新研究進(jìn)展。
雙極性躁狂抑郁癥（Bipolar Disorder, BD）、抑郁癥和精神分裂癥等復(fù)雜的神經(jīng)心理疾病嚴(yán)重威脅全人類(lèi)的正常生活甚至生命安全，對(duì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展和社會(huì)穩(wěn)定帶來(lái)諸多不良影響。尤其是BD病人，其臨床癥狀表現(xiàn)為躁狂與抑郁這兩種極端相反的情緒間歇發(fā)生，針對(duì)BD的特異性臨床藥物的開(kāi)發(fā)研究長(zhǎng)期以來(lái)也進(jìn)展緩慢，構(gòu)建一個(gè)精確強(qiáng)大的BD疾病模型并進(jìn)行致病機(jī)制的研究是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的重要任務(wù)。
姚駿研究組與美國(guó)索爾克研究所的弗雷德·蓋奇實(shí)驗(yàn)室和加州大學(xué)圣迭戈分校的約翰·凱爾索研究組共同合作，利用人工誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）技術(shù)在躁狂型BD病人的成纖維細(xì)胞中過(guò)表達(dá)四個(gè)重編程因子以獲得攜帶躁狂癥遺傳信息的的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，并進(jìn)一步將這類(lèi)干細(xì)胞定向分化為大腦海馬區(qū)dentate gyrus顆粒神經(jīng)元。透過(guò)RNA-seq基因表達(dá)譜深度分析，并結(jié)合線(xiàn)粒體功能檢測(cè)、電生理學(xué)分析以及鈣熒光成像實(shí)驗(yàn)，姚駿研究組發(fā)現(xiàn)躁狂癥神經(jīng)元線(xiàn)粒體功能顯著亢進(jìn)，并且具有超興奮（Hyperexcitability）的基因型和表型特征，亢進(jìn)的線(xiàn)粒體代謝為神經(jīng)元的超興奮提供了必需的能量。
圖為躁狂病人iPSC分化的神經(jīng)元具有超興奮特征：a. 從干細(xì)胞到海馬dentate gyrus顆粒神經(jīng)元的分化途徑。b. 處于不同分化階段的細(xì)胞的免疫熒光分析。c. 神經(jīng)電生理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)病人的神經(jīng)元的動(dòng)作電位發(fā)放頻率顯著高于正常人神經(jīng)元。
臨床上，鋰鹽被廣泛地用來(lái)治療躁狂病人，但是只有不到一半的躁狂病人服用鋰鹽后病情會(huì)有顯著改善。為了進(jìn)一步確定超興奮是否是BD在細(xì)胞水平上的缺陷表型，姚駿研究組利用鋰鹽的這一特性，將參與研究的BD病例分為對(duì)鋰鹽有反應(yīng)組和無(wú)反應(yīng)組，并將這兩組不同的神經(jīng)元進(jìn)行多重比較。結(jié)果顯示，用鋰鹽處理臨床上對(duì)鋰有反應(yīng)的病人的神經(jīng)元，細(xì)胞興奮性和線(xiàn)粒體功能會(huì)得到顯著改善；然而對(duì)于臨床上對(duì)鋰無(wú)反應(yīng)的病人的神經(jīng)元，鋰鹽處理則作用甚微。這些差異從兩組細(xì)胞在藥物處理后的RNA-seq基因表達(dá)分析中得到了完全的驗(yàn)證。因此，躁狂病人的iPSC分化產(chǎn)生的海馬神經(jīng)元的超興奮性與該病的臨床癥狀具有特殊相關(guān)性。
在針對(duì)雙極性躁郁癥的研究中，姚駿研究組使用細(xì)胞興奮性和鋰鹽反應(yīng)性作為兩條指標(biāo)，不但闡明了神經(jīng)元超興奮是躁狂癥在細(xì)胞水平上的缺陷表型，而且發(fā)現(xiàn)了在BD神經(jīng)元中PKA/PKC和線(xiàn)粒體相關(guān)基因與細(xì)胞興奮性之間有相互關(guān)聯(lián)的改變，意味著這些通路可能參與導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)超興奮。多年以來(lái)，忽視BD病人對(duì)鋰鹽的不同反應(yīng)導(dǎo)致了臨床上重復(fù)地使用試錯(cuò)法來(lái)尋找理想的藥物。發(fā)現(xiàn)BD病人對(duì)鋰鹽的特異反應(yīng)性，不僅可以有益于發(fā)展新的治療方法，也會(huì)有益于發(fā)展DNA或其它的生物標(biāo)記預(yù)測(cè)物，這些都可以促進(jìn)臨床疾病治療，有助于開(kāi)發(fā)更具特異性的精神疾病治療藥物。該研究在深入理解BD的發(fā)病機(jī)理、增強(qiáng)臨床診斷和開(kāi)發(fā)新療法方面邁出了神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)重要的第一步。
清華大學(xué)生命學(xué)院姚駿研究員、美國(guó)索爾克研究所弗雷德·蓋奇教授以及加州大學(xué)圣迭戈分校約翰·凱爾索教授為本論文的通訊作者；姚駿研究組訪(fǎng)問(wèn)教授吉拉姆·默特恩斯博士和CLS項(xiàng)目博士生王秋文為共同第一作者；生命學(xué)院博士后鄭毅、PTN項(xiàng)目博士生楊博，以及中科院北京基因組所米雙利研究組也對(duì)此研究做出了重要貢獻(xiàn)。該研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金委、膜生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室以及生命科學(xué)聯(lián)合中心的經(jīng)費(fèi)支持。
論文鏈接：http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature15526.html
供稿：生命學(xué)院 學(xué)生編輯：文 杰
