抗擊白血病的希望
——記第三屆清華校長(zhǎng)杯金獎(jiǎng)團(tuán)隊(duì)“藝妙神州”
記者 李 婧
項(xiàng)目名稱(chēng)：CAR-T療法
項(xiàng)目簡(jiǎn)介：CAR-T技術(shù)是最新一代免疫治療技術(shù)，對(duì)復(fù)發(fā)白血病具有革命性的治療效果，在美國(guó)已獲得FDA突破性療法認(rèn)證，但在我國(guó)尚不成熟。藝妙神州醫(yī)療科技致力于推動(dòng)CAR-T療法的發(fā)展與應(yīng)用，已建立自主創(chuàng)新的CAR-T技術(shù)體系。
團(tuán)隊(duì)核心成員所在院系：清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院
第三屆清華大學(xué)校長(zhǎng)杯創(chuàng)新挑戰(zhàn)賽決賽雷響戰(zhàn)鼓，藝妙神州創(chuàng)始人——清華校友何霆西裝筆挺、自信滿(mǎn)滿(mǎn)地走上舞臺(tái)，展示團(tuán)隊(duì)創(chuàng)業(yè)的心血和成果。最終，他們針對(duì)晚期復(fù)發(fā)白血病治療的CAR-T技術(shù)拔得頭籌，捧回金杯。
中國(guó)的白血病患者人數(shù)及相關(guān)死亡人數(shù)每年都以驚人的速度上升，這不僅僅是個(gè)人的健康問(wèn)題，更是一個(gè)關(guān)系到經(jīng)濟(jì)、公眾衛(wèi)生等方方面面的社會(huì)問(wèn)題。而藝妙神州致力于運(yùn)用自主創(chuàng)新的CAR-T療法用來(lái)解決白血病的治療難題。帶著技術(shù)和情懷走上校長(zhǎng)杯賽場(chǎng)的何霆團(tuán)隊(duì)，希望讓中國(guó)的白血病患者得到中國(guó)研發(fā)的世界一流治療服務(wù)。
CAR-T：向白血病宣戰(zhàn)
CAR-T是一種免疫細(xì)胞療法，通過(guò)改造人體自身的免疫T細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)對(duì)癌細(xì)胞精確化、個(gè)體化的治療。這種改造主要是向T細(xì)胞中導(dǎo)入一段可特異靶向識(shí)別殺傷癌細(xì)胞的基因，這段基因編碼的蛋白產(chǎn)物（即所謂的CAR）可將普通正常的T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)閺?qiáng)大的、具有特異識(shí)別及殺傷癌細(xì)胞能力的治療性細(xì)胞。通過(guò)將這一治療性細(xì)胞輸入給患者，就可以實(shí)現(xiàn)對(duì)病患體內(nèi)癌細(xì)胞的有效清除。
CAR-T療法示意圖。
該技術(shù)在1991年提出，已經(jīng)過(guò)多年的探索和實(shí)踐。何霆團(tuán)隊(duì)針對(duì)美國(guó)已取得突破性治療效果的CAR-T技術(shù)，進(jìn)行了已持續(xù)近兩年的改進(jìn)型研發(fā)。
CAR基因編碼的產(chǎn)物是一個(gè)嵌合型單次跨膜蛋白，此蛋白在細(xì)胞膜外的區(qū)域可以特異識(shí)別癌細(xì)胞的特異性抗原，胞內(nèi)區(qū)域可以激活T細(xì)胞。結(jié)構(gòu)上，通過(guò)胞外單鏈抗體的設(shè)計(jì)結(jié)合抗原，胞內(nèi)多種信號(hào)共同刺激以激活T細(xì)胞；其功能表現(xiàn)為在識(shí)別癌細(xì)胞后， 可實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞殺傷被識(shí)別的癌細(xì)胞。
何霆團(tuán)隊(duì)的改進(jìn)主要是在胞外。國(guó)際上較成功的團(tuán)隊(duì)使用的單鏈抗體序列均來(lái)源于鼠源單抗，這個(gè)抗體是識(shí)別淋巴細(xì)胞癌變的腫瘤標(biāo)志物——CD19，其識(shí)別效果很好，治療效果也不錯(cuò)。但潛在問(wèn)題是，鼠源抗體存在免疫耐受、排斥等安全隱患。于是何霆團(tuán)隊(duì)對(duì)其進(jìn)行了人源化改造，得到人源抗CD19的CAR胞外區(qū)，使CAR-T技術(shù)的安全性得到了更大的保障。
這是一項(xiàng)復(fù)雜且需要癌癥生物學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、病理學(xué)等多學(xué)科交叉來(lái)共同解決的技術(shù)問(wèn)題，雖然創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)在博士期間的研究積累已形成良好的鋪墊，但在后期研究中，T細(xì)胞培養(yǎng)、慢病毒技術(shù)以及實(shí)驗(yàn)室臨床模型驗(yàn)證等都需要進(jìn)行攻堅(jiān)。
以T細(xì)胞的培養(yǎng)為例。T細(xì)胞是一種免疫細(xì)胞，是人們常說(shuō)的白細(xì)胞中的一種，在血常規(guī)檢查中就會(huì)涉及。對(duì)于這種懸浮細(xì)胞的培養(yǎng)，清華大學(xué)強(qiáng)大的免疫學(xué)團(tuán)隊(duì)給予了何霆等人很大的幫助。但技術(shù)之外，供血來(lái)源也很成問(wèn)題。何霆團(tuán)隊(duì)早期的三個(gè)成員都是生物學(xué)知識(shí)背景，沒(méi)有直接接觸過(guò)人體試驗(yàn)，不會(huì)抽血。而早期公司沒(méi)有志愿者，三人只能互相采血練手。直到現(xiàn)在，公司員工也輪流充當(dāng)采血志愿者。
運(yùn)氣總是眷顧勤勉的人。在第一次實(shí)驗(yàn)中，團(tuán)隊(duì)就檢測(cè)到CAR-T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞優(yōu)良的殺傷效果。在幾次優(yōu)化后，他們的CAR-T治療效果已經(jīng)不比美國(guó)的一些技術(shù)差。隨著技術(shù)的繼續(xù)優(yōu)化改進(jìn)和流程的重新打磨，團(tuán)隊(duì)甚至擁有了比美國(guó)更好的技術(shù)。
由于CAR-T技術(shù)需與臨床運(yùn)用緊密結(jié)合以應(yīng)用于晚期癌癥治療，與醫(yī)院建立緊密的合作關(guān)系成了擺在何霆面前的又一道難題。一方面，這樣一支年輕的團(tuán)隊(duì)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的創(chuàng)業(yè)受到質(zhì)疑在所難免。再者，沒(méi)有知名教授和關(guān)系人士的何霆團(tuán)隊(duì)，在早期與醫(yī)院接觸時(shí)經(jīng)常被輕視，回應(yīng)難求。雖然困難重重，但何霆一直堅(jiān)持只與三甲醫(yī)院合作，做正規(guī)的臨床試驗(yàn)。通過(guò)不懈努力，他們得到了一些較有權(quán)威的醫(yī)學(xué)專(zhuān)家的認(rèn)可，最終與醫(yī)院達(dá)成合作。目前，已有兩位復(fù)發(fā)白血病患者的臨床癥狀在接受治療后達(dá)到完全緩解。
校長(zhǎng)杯：清華校友情懷
事實(shí)上，何霆一直是一名埋頭實(shí)驗(yàn)室的清華學(xué)子，職業(yè)生涯規(guī)劃完全沒(méi)有創(chuàng)業(yè)這一選項(xiàng)。在博士期間，就讀癌癥生物學(xué)的他，逐漸形成改變癌癥治療方法的想法。2014年，美國(guó)兩家研究CAR-T技術(shù)的創(chuàng)業(yè)公司在I期臨床試驗(yàn)未完成的情況下，在納斯達(dá)克成功上市，這是由于其CAR-T技術(shù)在白血病治療方面取得前所未有的突破性進(jìn)展。這讓何霆看到了在不遠(yuǎn)的將來(lái)真正治愈癌癥的希望。于是，他嘗試進(jìn)行了一些應(yīng)用型醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化的研究。在明確方向后，他放棄了基礎(chǔ)研究的發(fā)展方向，與合伙人一起，重新規(guī)劃人生，打磨事業(yè)。
之后，何霆與清華的x-lab、啟迪控股公司等都有了較為密切的聯(lián)系。第二屆校長(zhǎng)杯結(jié)束不久，在啟迪控股公司舉辦的一個(gè)活動(dòng)中，他遇到了第二屆校長(zhǎng)杯金獎(jiǎng)團(tuán)隊(duì)BluePHA生物塑料的創(chuàng)始人李騰。二人都來(lái)自清華生命學(xué)院，相互熟識(shí)。在自我介紹中，李騰介紹說(shuō)自己的團(tuán)隊(duì)是校長(zhǎng)杯金獎(jiǎng)得主，而計(jì)劃參加次年校長(zhǎng)杯的何霆隨后就自我介紹道：“我是明年校長(zhǎng)杯的金獎(jiǎng)”。在場(chǎng)的人都笑了，但是一年后，何霆卻真的做到了。
2015年，何霆的藝妙神州入駐了清華x-lab。在學(xué)生階段，這樣的環(huán)境對(duì)一支純技術(shù)團(tuán)隊(duì)來(lái)說(shuō)幫助很大。實(shí)驗(yàn)室出身的三位創(chuàng)始人，每天接觸的都是細(xì)胞、小動(dòng)物、DNA，而對(duì)如何成立公司、報(bào)稅、宣傳、招聘，以及內(nèi)部激勵(lì)和人事制度等的認(rèn)知幾乎是一片空白。但x-lab有清華科技園和清華經(jīng)管學(xué)院的支持，三位創(chuàng)始人受到了優(yōu)良的全面化的關(guān)于創(chuàng)業(yè)問(wèn)題和策略等相關(guān)的課程設(shè)計(jì)和培訓(xùn)。何霆說(shuō)：“除了技術(shù)本身，這些是我在創(chuàng)業(yè)初期階段最需要的東西。且作為企業(yè)的核心管理人員，這些是必備的知識(shí)。”x-lab課程直接傳授的企業(yè)案例和經(jīng)驗(yàn)，讓團(tuán)隊(duì)快速掌握實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)，少走了很多彎路。在順利融資后，何霆也表達(dá)了對(duì)x-lab執(zhí)行主任毛東輝老師引薦投資人的謝意。
藝妙神州天使輪的投資人曾對(duì)何霆提過(guò)，其投資醫(yī)療多年，從未見(jiàn)過(guò)這么年輕的學(xué)生創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)敢在生物醫(yī)藥領(lǐng)域創(chuàng)業(yè)。學(xué)校創(chuàng)業(yè)課程的支持、CAR-T市場(chǎng)的火熱、加之團(tuán)隊(duì)強(qiáng)大的執(zhí)行力和使命感，讓這個(gè)靠譜的團(tuán)隊(duì)得到投資人的青睞，也得到校長(zhǎng)杯的肯定。
何霆說(shuō)，他對(duì)于校長(zhǎng)杯獲獎(jiǎng)的理解，90%是母校的鼓勵(lì)。團(tuán)隊(duì)以后可能不會(huì)再參加任何一個(gè)創(chuàng)業(yè)大賽了，所以母校的獎(jiǎng)勵(lì)讓他在情懷上充分得到滿(mǎn)足。校長(zhǎng)杯金獎(jiǎng)這個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)，讓創(chuàng)業(yè)初期的他覺(jué)得特別圓滿(mǎn)。
創(chuàng)業(yè)路：技術(shù)成就理想
藝妙神州辦公室相對(duì)的兩面墻上，分別掛著“壯大或解散”（Go Big or Go Home）的標(biāo)語(yǔ)以及“醫(yī)者我心”的牌匾，這是何霆對(duì)自己團(tuán)隊(duì)的定位。
何霆在比賽現(xiàn)場(chǎng)。
何霆在校長(zhǎng)杯比賽的陳述中提到：“在我國(guó)，每年新增300多萬(wàn)的癌癥患者。但我國(guó)的癌癥生存率是30%左右，不到美國(guó)的一半。也就是說(shuō)，我們每年有更多人發(fā)病，但他們的生存率卻遠(yuǎn)小于一些發(fā)達(dá)國(guó)家的患者。希望在未來(lái)的10年、20年，我們能讓中國(guó)的癌癥治療技術(shù)得到提升，我相信我們一定能夠做到。”
在何霆看來(lái)，這支以80后為主的團(tuán)隊(duì)，工作氛圍有點(diǎn)接近于學(xué)校的實(shí)驗(yàn)室。藝妙神州在招聘時(shí)大概以10:1的比例錄取，精挑細(xì)選出的員工，一心想做實(shí)事，想在癌癥治療領(lǐng)域做出一些貢獻(xiàn)，大家都有著共同的追求和理想。
何霆提到，得知拿獎(jiǎng)，大家很開(kāi)心振奮，因?yàn)樾ｉL(zhǎng)杯是創(chuàng)業(yè)以來(lái)拿的特別重要的一個(gè)獎(jiǎng)。但榮譽(yù)已經(jīng)過(guò)去，大家很快回歸平常心，專(zhuān)注在研發(fā)和臨床研究進(jìn)度上，不斷打磨技術(shù)，一心只為把細(xì)胞培養(yǎng)得更好，把臨床方案制定得更嚴(yán)謹(jǐn)，讓更多的癌癥患者得到救治。
我國(guó)的醫(yī)藥領(lǐng)域監(jiān)管十分嚴(yán)格，需要通過(guò)臨床試驗(yàn)證明治療的安全性和有效性之后，才可能得到國(guó)家相關(guān)部門(mén)批準(zhǔn)，進(jìn)行上市銷(xiāo)售。何霆無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)期CAR-T技術(shù)的普及時(shí)間。但他認(rèn)為，作為一項(xiàng)個(gè)體化的精準(zhǔn)治療技術(shù)，CAR-T的治療費(fèi)用比現(xiàn)有白血病一年的治療方案更低，這也是推進(jìn)其研究的動(dòng)力之一。
2016年4月14日，藝妙神州成立一周年；這一天，NBA的勇士隊(duì)也創(chuàng)紀(jì)錄地拿到常規(guī)賽的第73場(chǎng)勝利。何霆提到，雖然在成就上不足以比肩，但作為一名球迷，很開(kāi)心能找到一些共鳴：勇士是一支年輕的隊(duì)伍，在一個(gè)天賦異稟的聯(lián)盟中，他們的核心球員很年輕、身體素質(zhì)普通、曾經(jīng)不被看好，但球隊(duì)通過(guò)專(zhuān)注和努力回應(yīng)了質(zhì)疑，培養(yǎng)出頂級(jí)巨星，并創(chuàng)造了歷史。藝妙神州同樣資歷尚淺，如今也一樣不被一些業(yè)內(nèi)人士看好。但何霆說(shuō)：“把每一批細(xì)胞都培養(yǎng)地具有很高的活性，為切實(shí)幫助更多的患者不斷努力，這是我們正在做的，也是我們會(huì)一直堅(jiān)持做下去的。”
（清華新聞網(wǎng)7月26日電）
編輯：襄樺
