再生能力一直是科學(xué)家想要攻克的難題。壁虎斷尾重生、蠑螈肢體自愈，這些低等脊椎動(dòng)物擁有的“本事”，卻是人類(lèi)、小鼠這類(lèi)哺乳動(dòng)物求而不得的“超能力”。近日，北京生命科學(xué)研究所、清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院研究員王偉實(shí)驗(yàn)室與北京華大生命科學(xué)研究院研究員鄧子卿、西北農(nóng)林科技大學(xué)教授羅軍等團(tuán)隊(duì)合作，在國(guó)際頂級(jí)期刊《科學(xué)》發(fā)表研究論文，揭示了視黃酸信號(hào)通路的活性強(qiáng)弱是決定哺乳動(dòng)物耳廓再生與否的“分子開(kāi)關(guān)”。
那么，哺乳動(dòng)物為什么在進(jìn)化中丟失了再生能力？中國(guó)科學(xué)家從耳廓中發(fā)現(xiàn)的“分子開(kāi)關(guān)”有何神奇？這一突破將給器官再生研究領(lǐng)域帶來(lái)哪些啟示和貢獻(xiàn)？今天我們請(qǐng)北京生命科學(xué)研究所、清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院研究員王偉來(lái)聊聊這個(gè)話(huà)題。
越高等物種再生能力越弱
器官再生是指?jìng)€(gè)體因疾病或受傷后完全自發(fā)修復(fù)受損的組織結(jié)構(gòu)，并恢復(fù)其原有功能的過(guò)程。大家較為熟知的例子是壁虎，它在感知到外界危險(xiǎn)信號(hào)后會(huì)斷尾求生，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后，尾巴的傷口處會(huì)重新長(zhǎng)出與原先類(lèi)似的新尾巴。
其實(shí)在自然界中，擁有器官再生能力的動(dòng)物分布非常廣泛，在不同的動(dòng)物門(mén)（指具有相似基本身體結(jié)構(gòu)和發(fā)育特征的動(dòng)物群體）中都能找到再生能力極強(qiáng)的動(dòng)物。表現(xiàn)最為突出的是水螅和渦蟲(chóng)，它們幾乎具有無(wú)限的再生能力，從身體上切下一個(gè)小組織都能完全再生成一個(gè)完整個(gè)體。這種強(qiáng)大的再生能力（全身性再生）使得其壽命很長(zhǎng)，接近永生。然而，另一部分動(dòng)物的器官在損傷后無(wú)法再生，僅能通過(guò)傷口愈合進(jìn)行組織修復(fù)，如人類(lèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、腎臟等是無(wú)法通過(guò)再生進(jìn)行功能恢復(fù)的。
整體來(lái)看，低等動(dòng)物表現(xiàn)出較強(qiáng)的再生能力，相對(duì)復(fù)雜的高等動(dòng)物再生能力反而較弱。對(duì)于導(dǎo)致這一現(xiàn)象的根本原因，科學(xué)界有多種假說(shuō)。有觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，復(fù)雜結(jié)構(gòu)或器官的再生是一個(gè)耗能耗時(shí)的過(guò)程，在面對(duì)有限的食物、激烈的競(jìng)爭(zhēng)、復(fù)雜的環(huán)境條件時(shí)，選擇更為快速且低能耗的傷口愈合而非器官再生可能更有利于生存。另外一種觀(guān)點(diǎn)指出，動(dòng)物為了更好地適應(yīng)特定環(huán)境需要進(jìn)化符合這種環(huán)境的新性狀或者特征，而這一性狀的產(chǎn)生可能與再生的實(shí)現(xiàn)不能兼容。
耳廓成為再生研究的突破口
找到一個(gè)具有普遍性、易于獲取且再生能力多樣的哺乳動(dòng)物器官，將有利于探索再生能力調(diào)控的基本原理。耳廓（外耳）正是符合這個(gè)要求的一種哺乳動(dòng)物特有器官。
耳廓約在1.6億年前進(jìn)化形成，由皮膚、軟骨、肌肉、外周神經(jīng)和血管等復(fù)雜組織構(gòu)成。它的產(chǎn)生，極大地提高了哺乳動(dòng)物收集周?chē)h(huán)境聲音的效率及方向判斷的準(zhǔn)確性，對(duì)于高效躲避捕食者具有重要意義。在現(xiàn)存哺乳動(dòng)物中，包括鴨嘴獸在內(nèi)的單孔目動(dòng)物缺乏耳廓，而有袋類(lèi)動(dòng)物則無(wú)法再生損傷的耳廓。胎盤(pán)類(lèi)動(dòng)物涵蓋了絕大多數(shù)哺乳動(dòng)物物種，其中既有可再生物種，也有不可再生物種。兔子、非洲刺毛鼠和刷尾鼠是可以進(jìn)行耳廓再生的代表性動(dòng)物，相比之下，小鼠、大鼠、沙鼠等動(dòng)物無(wú)法再生已損傷的耳廓。
可見(jiàn)，耳廓在不同哺乳動(dòng)物中表現(xiàn)出顯著的再生能力差異，而通過(guò)研究這種差異，或許能夠發(fā)現(xiàn)重啟再生能力的秘密。
在國(guó)際上率先鎖定器官再生關(guān)鍵基因
我們根據(jù)領(lǐng)域內(nèi)已有的經(jīng)驗(yàn)制作了耳廓損傷模型。即用鋒利的打孔器在小鼠、兔子的耳廓上分別打一個(gè)貫穿的圓孔，對(duì)耳廓造成損傷，并觀(guān)察丟失的孔洞組織是否能再生。
兔子耳廓打孔產(chǎn)生的孔洞一個(gè)月后被再生的組織填滿(mǎn)，并進(jìn)一步再生出內(nèi)部的軟骨等結(jié)構(gòu)。小鼠則完全相反，耳廓打孔產(chǎn)生的孔洞一直存在，陪伴其走到生命盡頭。令人驚訝的是，小鼠耳廓損傷后其實(shí)可以正常產(chǎn)生和兔子類(lèi)似的芽基組織。芽基組織是許多可再生器官于再生早期產(chǎn)生的一群高度異質(zhì)性的細(xì)胞，這類(lèi)細(xì)胞為未來(lái)組織再生提供細(xì)胞來(lái)源。一般認(rèn)為，芽基組織的出現(xiàn)是器官再生早期階段的一個(gè)標(biāo)志，也是多種器官再生的必要條件。
耳廓損傷后產(chǎn)生的芽基組織（主要由損傷特異性成纖維細(xì)胞組成）在小鼠和兔子中表現(xiàn)出顯著差異，說(shuō)明這群細(xì)胞的基因表達(dá)譜和細(xì)胞分化進(jìn)程在可再生和不可再生的物種中大為不同。
基于這一發(fā)現(xiàn)，我們鑒定出9個(gè)潛在的關(guān)鍵性差異基因，并通過(guò)在小鼠中過(guò)表達(dá)這些基因的方式，發(fā)現(xiàn)激活其中兩個(gè)基因便可促進(jìn)再生，但只有視黃酸的限速合成酶Aldh1a2能使小鼠耳廓打孔產(chǎn)生的孔洞像兔子一樣完全再生，逆轉(zhuǎn)了小鼠耳廓不能再生的表型。值得一提的是，小鼠耳廓內(nèi)部丟失的組織結(jié)構(gòu)，如軟骨、外周神經(jīng)等也能在外源補(bǔ)充的視黃酸誘導(dǎo)下再生。
視黃酸是一種維生素A的活性代謝物，是維生素A在體內(nèi)發(fā)揮關(guān)鍵生物活性的重要形式之一。它參與了多種重要生物學(xué)過(guò)程，如胚胎發(fā)育、器官再生、免疫調(diào)節(jié)等。于是，我們?cè)趪?guó)際上率先報(bào)道了視黃酸信號(hào)通路的關(guān)鍵合成酶Aldh1a2的表達(dá)強(qiáng)弱，是決定哺乳動(dòng)物耳廓再生能力的關(guān)鍵，這也是目前器官再生領(lǐng)域中發(fā)現(xiàn)的首個(gè)演化過(guò)程中決定再生能力的關(guān)鍵“分子開(kāi)關(guān)”。
這一結(jié)果暗示著在其他器官中很有可能也存在類(lèi)似的“分子開(kāi)關(guān)”，為人體重要器官損傷后的自我修復(fù)研究提供了一個(gè)全新的思路。
為實(shí)現(xiàn)器官修復(fù)再生提供全新思路
我們的研究成果證明了激活哺乳動(dòng)物再生能力的“分子開(kāi)關(guān)”是真實(shí)存在的，甚至可以人為操縱“開(kāi)關(guān)”重啟哺乳動(dòng)物的再生能力。與此同時(shí)，這也給再生醫(yī)學(xué)提供了新的研究范式：比較再生能力存在顯著差異的物種，并從中找到啟動(dòng)再生的關(guān)鍵物質(zhì)。這種范式為未來(lái)解析其他重要器官再生功能丟失的機(jī)制，提供了全新的思路與見(jiàn)解。
通常一個(gè)器官的結(jié)構(gòu)越復(fù)雜、越重要，想要重新啟動(dòng)再生能力的難度就越大。原因有二：一是理想的損傷模型很難構(gòu)建，需要保證實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在損傷后仍能生存，而重要器官的損傷往往伴隨著致命的后果，這個(gè)損傷程度的分寸很難把控；二是結(jié)構(gòu)越復(fù)雜、精密的器官，其損傷修復(fù)越復(fù)雜，參與修復(fù)過(guò)程的細(xì)胞類(lèi)型也越多，可能需要多個(gè)“分子開(kāi)關(guān)”的共同作用，才能啟動(dòng)再生。以上種種，皆是器官再生領(lǐng)域面臨的難題。
不過(guò)，隨著越來(lái)越多重要“分子開(kāi)關(guān)”被發(fā)現(xiàn)，我們相信離實(shí)現(xiàn)“一切損傷皆可自愈”的目標(biāo)已不遠(yuǎn)了。
編輯：李華山
