藥學(xué)院肖百龍與生命學(xué)院李雪明課題組在機(jī)械門(mén)控Piezo離子通道研究中取得重要進(jìn)展
清華新聞網(wǎng)3月9日電 3月5日，清華大學(xué)藥學(xué)院肖百龍課題組與生命學(xué)院李雪明課題組在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《神經(jīng)元》（Neuron）在線(xiàn)刊登了題為《機(jī)械門(mén)控Piezo離子通道的“門(mén)塞和閂鎖”門(mén)控機(jī)制》（A Plug-and-Latch Mechanism for Gating the Mechanosensitive Piezo Channel）的研究論文，揭示了Piezo通道利用類(lèi)似門(mén)塞和閂鎖的作用原理對(duì)其胞內(nèi)側(cè)離子通透路徑進(jìn)行門(mén)控的精巧分子機(jī)制，并鑒定發(fā)現(xiàn)一種因缺失“門(mén)塞”結(jié)構(gòu)元件而獲得機(jī)械超敏性的新型Piezo1剪切變體亞型。
該研究成果不僅有力促進(jìn)了我們對(duì)機(jī)械門(mén)控Piezo通道如何將機(jī)械力刺激轉(zhuǎn)化為電化學(xué)信號(hào)這一核心問(wèn)題的理解，也將有助于對(duì)其功能性質(zhì)的針對(duì)性改造與干預(yù)，為最終實(shí)現(xiàn)基于Piezo通道的生物技術(shù)開(kāi)發(fā)，藥物發(fā)現(xiàn)以及疾病治療奠定基礎(chǔ)。
機(jī)械門(mén)控Piezo離子通道是一類(lèi)能夠快速響應(yīng)機(jī)械力刺激并介導(dǎo)陽(yáng)離子流入細(xì)胞、進(jìn)而誘發(fā)細(xì)胞興奮和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一類(lèi)重要離子通道，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中包含Piezo1和Piezo2兩個(gè)成員。Piezo基因的遺傳突變被發(fā)現(xiàn)引起多種人類(lèi)遺傳疾病，包括紅細(xì)胞干癟綜合征、淋巴管水腫、遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)攣縮癥、觸覺(jué)缺失癥等。攜帶Piezo2功能缺失型突變的人體不僅表現(xiàn)出觸覺(jué)以及本體感覺(jué)缺陷，且喪失病理狀態(tài)下的機(jī)械超敏痛感知，確證Piezo2通道可以作為開(kāi)發(fā)新型鎮(zhèn)痛藥物的重要靶點(diǎn)。
肖百龍課題組近年來(lái)綜合利用生化結(jié)構(gòu)、電生理膜片鉗、高通量藥物篩選、轉(zhuǎn)基因小鼠模型以及人類(lèi)遺傳學(xué)等多學(xué)科研究手段，聚焦解答機(jī)械門(mén)控Piezo通道如何將機(jī)械力刺激轉(zhuǎn)化為電化學(xué)信號(hào)，以及其如何利用自身機(jī)械敏感性和通道特性來(lái)決定相關(guān)的生理病理功能這兩方面的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，并致力于開(kāi)發(fā)以Piezo通道為靶點(diǎn)的新型藥物及技術(shù)。
機(jī)械門(mén)控Piezo離子通道的的“門(mén)塞和閂鎖”門(mén)控機(jī)制示意圖
在最新的這篇《神經(jīng)元》論文中，研究人員綜合利用基于結(jié)構(gòu)分析的定點(diǎn)突變、膜片鉗電生理功能研究、新型剪切變體的鑒定發(fā)現(xiàn)等多種研究手段，確定了Piezo通道胞內(nèi)側(cè)的三個(gè)側(cè)向離子通透路徑(lateral portal)、以物理方式堵塞側(cè)向離子通透路徑的側(cè)向門(mén)塞結(jié)構(gòu)元件(lateral plug gate)、以及對(duì)側(cè)向門(mén)塞進(jìn)行控制的“閂鎖”元件(latch) （圖A）。結(jié)合對(duì)這些關(guān)鍵元件的功能研究，他們獲得了系列實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)幫助其首次提出Piezo通道利用這些關(guān)鍵功能元件以類(lèi)似“塞子和閂鎖”的物理方式來(lái)調(diào)控側(cè)向離子通透路徑的關(guān)閉與開(kāi)放的精巧分子作用機(jī)制。研究揭示了Piezo通道這類(lèi)生物機(jī)械傳感器的精細(xì)結(jié)構(gòu)組裝方式及精巧的機(jī)械門(mén)控機(jī)制，以及自然進(jìn)化對(duì)這一結(jié)構(gòu)和機(jī)制的精妙調(diào)控。
清華大學(xué)藥學(xué)院肖百龍博士和生命學(xué)院李雪明博士為本論文共同通訊作者。清華大學(xué)藥學(xué)院博士后耿潔（現(xiàn)就職于北京中醫(yī)藥大學(xué)），生命學(xué)院2016級(jí)博士生劉文豪、2015級(jí)博士生周珩，肖百龍課題組張廷鑫博士（現(xiàn)美國(guó)MD安德森癌癥中心博士后），藥學(xué)院博士后王莉?yàn)椴⒘械谝蛔髡?。另外，肖百龍課題組的張明敏博士（現(xiàn)美國(guó)密歇根大學(xué)博士后）、博士生李祎然，李雪明課題組的沈鉑也參與了部分工作。
本研究得到了科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、北京結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心、生物膜國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的資助。同時(shí)得到了清華大學(xué)冷凍電鏡平臺(tái)、清華大學(xué)高性能計(jì)算平臺(tái)和國(guó)家蛋白質(zhì)設(shè)施實(shí)驗(yàn)技術(shù)中心(北京)的支持。
論文鏈接：
https://www.cell.com/neuron/pdfExtended/S0896-6273(20)30109-4
供稿：藥學(xué)院
編輯：李晨暉
審核：程曦
